Ιστορική Αναδρομή
Το σύνδρομο McCune - Albright (MAS) χαρακτηρίζεται από το συνδυασμό πολυοστικής ινώδους δυσπλασίας (PFD), πρόωρης ήβης, cafe au lait κηλίδων και άλλων ενδοκρινοπαθειών λόγω υπερδραστηριότητας διαφόρων ενδοκρινών αδένων.
Ο Fuller Albright πρώτος περιέγραψε το σύνδρομο το 1937 ενώ η πρώτη περίπτωση περιγράφηκε από τον Donovan McCune στην οποία εκτός από την κλασική τριάδα συνυπήρχε υπερθυρεοειδισμός.
Μεταξύ των περιγραφέντων ενδοκρινολογικών συνδρομών που σχετίζονται με το MAS είναι ο υπερθυρεοειδισμός, η ακρομεγαλία, τα γοναδοτροφινώματα, η υπερπρολακτιναιμία, το σύνδρομο Cushing, ο υπερπαραθυρεοειδισμός, η γυναικομαστία και η υποφωσφαταιμική ραχίτιδα. Το σύνδρομο Cushing που σχετίζεται με το MAS κυρίως οφείλεται σε υπερλειτουργία των επινεφριδίων.
Η πρόωρη ήβη που σχετίζεται με το MAS τυπικά είναι ανεξάρτητη της γοναδοτροπίνης. Μερικοί σοβαρά προσβεβλημένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν συνοδές ηπατικές, καρδιακές και γαστρεντερικές διαταραχές (λ.χ αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, εντερική πολυποδίαση και μυοκαρδιοπάθεια).
Η κακοήθης εξαλλαγή στο ΜΑS είναι σπάνια και μόνο σε λίγες περιπτώσεις σκελετικών αλλοιώσεων έχουν περιγραφεί. Τέτοιες εξαλλαγές περιλαμβάνουν το οστεοσάρκωμα (πιο σύνηθες), το χονδροσάρκωμα, το ινοσάρκωμα και το λιποσάρκωμα. Αυτές οι κακοήθειες συνήθως επισυμβαίνουν μετά από έκθεση του ασθενούς σε θεραπευτική ακτινοβολία.
Παθοφυσιολογία
Το σύνδρομο McCune - Albright οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδιώματος GS alpha, δηλαδή σε μια μεταζυγωτική ενεργοποιό μετάλλαξη του γονίδιου GS alpha στους σχετιζόμενους ιστούς. Η υπομονάδα GS alpha αποτελεί στοιχείο του συμπλέγματος της G πρωτεΐνης, η οποία «ζευγαρώνει» του ορμονικούς υποδοχείς του cAMP στην κυτταρική μεμβράνη προκειμένου να ενεργοποιηθούν ή να αδρανοποιηθούν ενδοκυττάριες αντιδράσεις τύπου καταρράκτη.
Η ενεργοποιός G πρωτεΐνη φυσιολογικά ενεργοποιείται όταν μια ορμόνη ή άλλα κατάλληλα μόρια προσδένουν στον υποδοχέα της κυτταρικής επιφάνειας. Η ενεργοποιημένη Gsa υπομονάδα συνακόλουθα αποκολλάται από των υποδοχέα, δένει στην αδενυλ-κυκλάση και αυξάνει τα επίπεδα του ενδοκυττάριου cAMP. Τότε η Gsa υπομονάδα απενεργοποιείται, επανακολλάται στον μεμβρανικό υποδοχέα και έτσι είναι ξανά διαθέσιμη για τον προαναφερόμενο κύκλο.
Συχνότητα
Ο ακριβής επιπολασμός της νόσου είναι διεθνώς άγνωστος μιας και πρόκειται για μια πολύ σπάνια διαταραχή. Ωστόσο η ινώδης δυσπλασία (FD) είναι σχετικά πιο συχνή και σε 82000 ασθενείς παγκοσμίως μόνο 23 περιπτώσεις πολυεστιακής προσβολής (PFD) έχουν αναγνωρισθεί και το πλήρες σύνδρομο MAS είναι ακόμα πιο σπάνιο. Έτσι, η σχετική συχνότητα της μονοστικής εντόπισης είναι 70%, της PFD 30% και του συνδρόμου MAS λιγότερο από 3%.
Νοσηρότητα - Θνησιμότητα
Η νοσηρότητα και η θνησιμότητα σχετίζονται με τα κατάγματα, τις κακοήθειες, τις ενδοκρινικές διαταραχές και άλλες καταστάσεις που προκύπτουν από το ΜΑS σύνδρομο. Το τελευταίο δεν έχει προδιάθεση σε φυλές και παρότι τα δύο φύλα προσβάλλονται με την ίδια συχνότητα, τα θήλυ άτομα αναφέρονται ως συχνότερα νοσούντα ίσως λόγω της πιο απότομης εμφάνισης της εφηβείας, της εμμηναρχής και της ανάπτυξης των μαστών. Η νόσος δύναται να διαγνωστεί κατά τη γέννηση ή κατά την παιδική ηλικία σε περιπτώσεις με σοβαρή PFD ή και κατά την ανάπτυξη.
Φυσική ιστορία
Η κλινική εμφάνιση του συνδρόμου ΜΑS ποικίλει ιδιαιτέρως και εξαρτάται από το ποια δυνητικά στοιχεία του κυριαρχούν. Έτσι, διαπιστώνονται πολλαπλά παθολογικά κατάγματα συνήθως στην παιδική ηλικία, μονόπλευρη κατανομή των καταγμάτων, ανωμαλίες στη βάδιση, εμφανείς οστικές παραμορφώσεις και δυσκαμψία των αρθρώσεων. Το εύρημα σχεδόν πάντοτε είναι τυχαίο σε ακτινογραφικό έλεγχο για άλλο αίτιο εκτός εάν ο φαινότυπος του πάσχοντος είναι έκδηλος της νόσου. Αυτόματη βελτίωση ή υποχώρηση των οστικών αλλοιώσεων δεν αναμένεται παρά μάλλον στασιμότητα ή χειροτέρευσή τους.
Σπάνια το σύνδρομο MAS σχετίζεται με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια υψηλής εξόδου. Άλλα νοσήματα όπως σακχαρώδης διαβήτης, ακρομεγαλία, σύνδρομο Cushing, μυξώματα μαλακών μορίων, θυρεοειδικές ανωμαλίες (30-40%), πρόωρη εφηβεία στην ηλικία των 2-3 ετών είναι μερικές από τις συμπαρομαρτούσες καταστάσεις.
Κλινικά ευρήματα
Οι cafe au lait κηλίδες, το κλασικό σύμπτωμα της νόσου, συχνά κατανέμονται στην πλευρά που παρατηρούνται τα περισσότερα κατάγματα και οι παραμορφώσεις (Εικ. 1-3). Οι κηλίδες έχουν ακανόνιστα όρια δίνοντας την εντύπωση των coast of Maine. Συνήθως εξαφανίζονται κατά τη μέση γραμμή και οι πιο συχνές περιοχές εμφάνισής τους είναι ο αυχένας και τα ρινικά πτερύγια.
Παρόλα αυτά, αυτές οι χρωματικές αλλοιώσεις απουσιάζουν σε ποσοστό 10-20% των πασχόντων και επίσης είναι παρούσες σε 10% υγιών ατόμων. Σε μερικές περιπτώσεις αναφέρεται τοπική ή διάχυτη αλωπεκία. Ως συνέπεια της πρόωρης ήβης, των πολλαπλών καταγμάτων και της υποφωσφαταιμικής ραχίτιδας οι πάσχοντες έχουν χαμηλό ανάστημα.
Διαφορική διάγνωση
Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει ακρομεγαλία, επινεφριδιακούς όγκους, υπερέκκριση ανδρογόνων, πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, υπερπρολακτιναιμία, υπερθυρεοειδισμό, πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου ΙΙ, οστεοπόρωση, ωοθηκικές κύστες, πολυκυστικές ωοθήκες, υποφυσιακή νόσο, εγκυμοσύνη, προλακτίνωμα, νευρινωμάτωση κ.α.
Εργαστηριακός έλεγχος
Σε ασθενείς με σεξουαλική προωρότητα, η βασική έκκριση γοναδοτροπίνης (LH, FSH) και τα επίπεδα γοναδοτροπίνης μετά από διέγερση με GnRH βρίσκονται χαμηλότερα από τα αντίστοιχα κανονικά.
Μέτρηση επιπέδων οιστρογόνων και τεστοστερόνης σε θήλεις και άρρενες αντίστοιχα, αναλύσεις ουρών και αίματος μπορεί να αναδείξουν οστεοκλαστική ή οστεοβλαστική υπερδραστηριότητα. Η αλκαλική φωσφατάση του ορού, η οστεοκαλσίνη και το cAMP βρίσκονται αυξημένα όπως επίσης και η έκκριση στα ουρά της υδροξυπρολίνης, των Ν- τελοπεπτιδίων, των πυριμιδινικών Χ αλύσων και του cAMP.
Απεικονιστικός έλεγχος
Σε τέτοιες καταστάσεις απλές ακτινογραφίες οστών τυπικά δείχνουν πολλαπλές διάσπαρτες οστεολυτικές και σκληρυντικές περιοχές. Μικτές ακτινοδιαυγείς και ακτινοσκιερές περιοχές με λεπτούς ή υπερτροφικούς φλοιούς χαρακτηρίζουν κυρίως τα μηριαία οστά, τις κνήμες, τα πλευρά και τα οστά του προσώπου. Η προσβολή των μικρών οστών των χεριών και ποδιών ανέρχονται στο 50% των περιπτώσεων (Εικ 4-6).
Η υπερηχοτομογραφία μπορεί να φανεί χρήσιμη διαγνωστικά ειδικά σε περιπτώσεις με οίδημα μαλακών μορίων. Η υπολογιστική τομογραφία και το MRI εξίσου μπορούν να αναδείξουν υποηχοϊκές περιοχές ύποπτες για μυξώματα ή να καθορίσουν την έκταση της οστικής νόσου. Τέλος, στο σπινθηρογράφημα οστών σε ασθενείς με PFD εμφανίζονται περιοχές υψηλής απορρόφησης του ραδιοφαρμάκου και έτσι βοηθάται να καθοριστεί η έκταση της νόσου.
Άλλες μέθοδοι
Η βιοψία χρειάζεται για να αποκλεισθεί κακοήθεια σε ασθενείς με ραγδαία εξέλιξη της νόσου. Οι βιοψίες αφορούν τα οστά, τους μύες και η δια λεπτής βελόνης σε περίπτωση όζων θυρεοειδούς.
Θεραπευτική προσέγγιση
Η θεραπευτική προσέγγιση του συνδρόμου McCune - Albright ποικίλει ανάλογα με τις κλινικές εκδηλώσεις και είναι συντηρητική και/ειτε χειρουργική . Σημειωτέον ότι προς το παρόν δεν υπάρχουν συγκεκριμένα φαρμακευτικά σκευάσματα για τη θεραπεία των οστικών εκδηλώσεων του συνδρόμου. Η διαχείριση υπερέκκρισης αυξητικής ορμόνης θα πρέπει να επιτυγχάνεται με φαρμακολογικούς παράγοντες και η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών λαμβάνουν οκτρεοτίδη σε δόσεις παρόμοιες των περιπτώσεων ακρομεγαλίας.
Το MAS είναι μια πολυσυστηματική νόσος και έχει ποικίλες εκδηλώσεις που απαιτούν τη συμμετοχή πολλών ειδικοτήτων. Η θεραπεία της πρόωρης ήβης πρέπει να επιχειρείται παρόλο που βρίσκεται σε πειραματικό ακόμα στάδιο. Ο υπερθυρεοειδισμός αντιμετωπίζεται όπως και ο πρωτοπαθής με θειοναμίδια και μεθυμαζόλη. Η ολική ή η μερική θυρεοειδεκτομή πολλές φορές αποτελούν επιλογή της αντιμετώπισης των διαταραχών του αδένα.
Η θεραπεία των οστικών αλλοιώσεων του συνδρόμου είναι αρκετά δύσκολη και αυτό γιατί συνήθως συνυπάρχουν και άλλες νοσηρότητες που επηρεάζουν την οστική πυκνότητα και ποιότητα. Μερικά πρώιμα δεδομένα συνιστούν τη χρήση διφωσφονικών ( ιδιαίτερα της παμιδρονάτης και αλενδρονάτης ) ως βελτιωτικά της οστικής νόσου που οδηγούν σε μείωση του πόνου, της συχνότητας των παθολογικών καταγμάτων και καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου.
Η χειρουργική προσέγγιση από την άλλη συνίσταται στην πάγια ορθοπαιδική πρακτική για την αντιμετώπιση των καταγμάτων και των παραμορφώσεων του σκελετικού. Ωοθηκεκτομή ή ωοθηκική κυστεκτομή μπορεί να απαιτηθεί για τον έλεγχο της πρόωρης ήβης όταν δεν επαρκεί η φαρμακευτική θεραπεία. Η αμφοτερόπλευρη επινεφριδιεκτομή έχει θέση σε ανεξέλεγκτο σύνδρομο Cushing. Τέλος, ολική ή υφολική θυρεοειδεκτομή πολλές φορές αποτελεί την επιλογή για αποφυγή της θυρεοτοξίκωσης και των υπότροπων της.
Όσον αφορά τη δραστηριότητα αυτών των ασθενών, οι τελευταίοι θα πρέπει να ενθαρρύνονται στη διατήρηση υψηλής φυσικής δραστηριότητας και άσκησης. Ασφαλώς θα πρέπει να αποφεύγονται τα αθλήματα ισχυρής σωματικής επαφής.
Παρακολούθηση
Το σημαντικότερο στην παρακολούθηση των ασθενών με σύνδρομο MAS είναι η όσο το δυνατόν αποφυγή των επιπλοκών του συνδρόμου. Έτσι, ως αποτέλεσμα των καταγμάτων μπορεί να παρουσιαστεί δευτεροπαθής οστεομυελίτιδα, συμπιεστική νευροπάθεια, σύνδρομο Volkmann, οστική αλγοδυστροφία, μυοσίτιδα, ασβεστοποίηση συνδέσμων και ψευδαρθρώσεις. Όμως η πιο τραγική επιπλοκή του συνδρόμου είναι η εμφάνιση οστεοσαρκώματος ιδιαιτέρως στα ακτινοβολιθέντα πάσχοντα οστά. Παρά τη σπανιότητα αυτής της επιπλοκής, το ποσοστό της σαρκωματώδους εξαλλαγής επί εδάφους πολυοστικής ινώδους δυσπλασίας είναι περίπου 1% και συνήθως προσβάλλει τα οστά του προσώπου και του κρανίου.
Πρόγνωση
Αν εξαιρέσουμε μια μικρή υποομάδα ασθενών που εμφανίζουν αυξημένο περιεγχειρητικό κίνδυνο και θνησιμότητα και αυτών που θα αναπτύξουν κακοήθη εξαλλαγή, το σύνδρομο MAS δε σχετίζεται με ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο θνητότητας. Οι παραμορφώσεις, που σχετίζονται με την PFD και εμφανίζουν διαφόρου βαθμού νοσηρότητα, ποικίλουν από ήπιες έως σοβαρές.[Healthier World]
